同じ聖帝学園を舞台とする前作VitaminXの5年後の物語。主人公や攻略対象は一新。前作の主要キャラであるB6メンバーは、各界で活躍する有名人に成長しており、物語には学園の臨時講師として登場する。 大学を卒業したばかりの主人公・北森真奈美は、夢だった教師としての第一歩を踏み出そうとしていた矢先、突然の内定取り消しの知らせを受ける。動揺する真奈美の下に届いたのは、親の都合で転校するまで中等部に通っていた聖帝学園の高等部就職案内と、憧れの恩師からの手紙だった。駄目元で受けた試験で合格した真奈美は、新しく設立された「ClassZ」の担任を命じられる。一芸に秀でた生徒を集めたクラスと聞かされた真奈美だが、在籍する生徒達の中で「A4」と呼ばれる4人と出会い、その実態が、更生させるべき落ち零れだけを集めた問題児集団のクラスだと知らされるのだった。

2010年9月9日には、PlayStation Portableへの追加要素を含む移植版である『VitaminX Evolution Plus』が発売された。また、2013年12月12日に『Evolution Plus』のニンテンドー3DS版が発売。